5种化学药物治疗药的功能机制,适用范围、用法

作者: 医学科学  发布:2019-11-02

五种药物的作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢?铂类抗肿瘤药物的研究最早兴起于50年前,1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性,从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。有统计数据表明,我国现有的化疗方案中有70%~80%以铂为主或有铂类药物参加配伍。铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤:跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNA复制障碍,从而抑制癌细胞的分裂。目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种,第一代顺铂,第二代卡铂及奈达铂,第三代奥沙利铂及洛铂,五种药物的作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢?一、五种铂类药物的基本情况1代:顺铂——1979年首次在美国上市,是第一个上市的铂类抗肿瘤药物,应用广泛,但它缺乏对肿瘤组织的选择性,导致一些严重的副作用。2代:卡铂——美国施贵宝公司、英国癌症研究所及JohnsonMatthey公司于1986年合作开发,是进入临床的第2个铂类络合物。结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子,增加了化合物的水溶性。特点如下:化学稳定性好,水溶性是顺铂的17倍;胃肠道等毒副反应程度低于顺铂,病人耐受程度较高;卡铂与顺铂具有相同的载体基团,对顺铂产生耐药性的患者,再用卡铂时效果也不佳。奈达铂——本盐野义制药公司研制开发,于1995年6月首次在日本上市。结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子,溶出度大约是顺铂的10倍,作用比顺铂好,且肾毒性较低,原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致,给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时,前者在肾脏的累积量仅为顺铂的40%。3代:奥沙利铂——草酸-(反式-1-1,2-环己烷二胺)合铂的全称,是由瑞士Debiopharm公司研制开发,1996年法国Sanofi公司生产销售。作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂,是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物,对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。洛铂——二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,由德国开发。2002年,我国海南长安国际制药从德国ASAT公司独家购买了在中国的专利权和生产销售权。2005年,经国家食品药品监督管理局批准,作为国家一类新药上市。其作用机制除影响DNA的合成、复制以外,还可以影响原肿瘤基因c-mye的表达。而c-mye的表达与肿瘤的发生、凋亡和细胞增殖有关。二、五种铂类药物各自适应症1.顺铂是治疗小细胞和非小细胞肺癌,头颈部肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌的首选药物之一。2.卡铂除可作为小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外,还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物。3.奈达铂获准的适应证有小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。4.奥沙利铂所独有的二氨基环己烷基团避开了顺铂的某些耐药机制(如错配修复缺陷和旁路复制机制)因此,奥沙利铂具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性,对结直肠癌疗效最为显著,还可一线应用于胃癌、肝癌。5.洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。三、五种铂类药物各自使用方法1.顺铂:用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。2.卡铂:先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解,再用5%葡萄糖注射液稀释至0.5mg/ml,避光输注。3.奈达铂:临用前,用生理盐水溶解后,稀释至250-500ml,静滴60分钟以上,滴完后再补液1000-1500ml。4.奥沙利铂:先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解,加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉滴注2h。5.洛铂:5%葡萄糖250ml静滴2h。四、五种铂类药物不良反应对比1.胃肠道不良反应:顺铂严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性;卡铂的胃肠道反应较顺铂轻微且少见,停药1~2周可恢复;奈达铂的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐,发生率分别为43.2%和32.4%;作为第3代铂类药物的奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。(顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂)2.肾毒性:顺铂的肾毒性最严重,即使为抗癌活性最佳剂量时,肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损伤,见于用药后10~15d,多为可逆性;反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。作为第2代铂类药物,卡铂和奈达铂的肾毒性明显轻于顺铂。而第3代铂类药物如奥沙利铂和洛铂,肾毒性更是大大降低。(顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂)3.血液毒性:顺铂的血液毒性较严重,白细胞减少的发生率为27%。卡铂的骨髓抑制作用更为强烈,不仅使白细胞减少,同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性,可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少,骨髓抑制的发生率为80%。奥沙利铂单独用药时,引起骨髓抑制较少见,洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似。(奈达铂>卡铂>顺铂>奥沙利铂、洛铂)4.神经毒性:顺铂:主要表现为神经末梢障碍,视神经乳头水肿和球后视神经炎,听神经损害,严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡铂:神经毒性较小,产生症状与顺铂类似,但症状较轻。奈达铂:主要耳神经系统毒性反应。奥沙利铂:神经毒性最明显,包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝,握力减低,持续时间一般不超过7d。约1%~2%的患者发生急性喉痉挛,85%~95%的患者遇冷会激发和加重。洛铂的神经毒性较轻,1.3%的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性,仅在0.5%的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。(奥沙利铂>奈达铂>卡铂>顺铂>洛铂)五、总结综合各方面对比,简单来说,顺铂应用于多种肿瘤均有较好的疗效,但因显著的肾毒性,需在用药前进行水化利尿,其他不良反应亦较重,一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。卡铂不良反应轻于顺铂,但抗肿瘤作用也稍弱于顺铂,抗癌谱较窄,对食管、膀胱肿瘤不敏感。奈达铂有最显著的耳毒性,日本上市,未纳入NCCN指南,循证学依据较少。奥沙利铂主要应用于消化系统肿瘤,结直肠癌效果显著。有神经毒性,经积极预防可避免。洛铂于中国上市,目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病,大型临床实验的循证学依据尚少

大家虽然知道化疗有严重的副作用,但是有效的化疗是可以杀死肿瘤细胞,所以患者又不得不用,但是肿瘤细胞的抗药性往往导致了化疗失败,不过化疗的失败,却又不全是因为其癌细胞的抗药性,还有其他原因。化疗药物有很多种,我们今天来介绍化疗常用的铂类药物。分析一下为什么同是肺癌患者,这类人群却不能用。

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1.顺铂,顺铂为铂的金属络合物。顺铂具有类似烷化剂双功能基团作用,和DNA结合后形成链间及链内的交联,抑制DNA正常复制,发挥抑制肿瘤细胞增殖作用,为细胞周期非特异性抗肿瘤药。口服不吸收,需静脉滴注或浆膜腔内注射。

适用范围:睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、膀胱癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤等。

关于副作用:1胃肠道反应一般较重,几乎所有患者均有恶心、呕吐,严重者不能耐受。2肾脏毒性反应是剂量累积性的,为主要的剂量限制性毒性,应用顺铂应当注意水化,保证患者定尿量。3耳毒性也需要特别关注。长期用药的患者还需要注意神经毒性及惊厥.

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2.卡铂,是第二代铂类抗癌药。是一种细胞周期非特异性药物,与DNA结合,产生DNA-DNA交联、DNA和蛋白交联,从而抑制DNA复制,抑制肿瘤细胞增殖而起到抗癌作用。口服不吸收。

适用范围:卵巢癌、头颈部肿瘤、肺癌、睾丸癌、膀胱癌、子宫内膜癌。

关于副作用:优点:较顺铂胃肠道反应减轻,肾毒性及耳毒性少见。缺点:骨髓抑制尤其是血小板减少较顺铂重,是卡铂的剂量限制毒性,应用后要注意监测血项。

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澳门新葡8455手机版,3.奥沙利铂,奥沙利铂是化学合成的第三代铂类,抗癌机制其他铂类相同。

适用范围:晩期大肠癌,对胃癌、食管癌、头颈癌、肺癌、淋巴瘤卵巢癌、胰腺癌均有一定的疗效。

澳门新浦京8455com,关于副作用:优点:它没有顺铂的肾毒性,没有卡铂的严重的骨髓抑制。缺点:1神经毒性。表现为感觉迟钝、感觉异常,伴或不伴痛性痉挛,遇冷加重,发生率为90%左右。停用药1年后,绝大多数患者神经毒性症状可逐渐消失,应用过程中要注意避冷。2急性喉痉挛发生率为1%~2%,,表现为主观感觉呼吸、吞咽困难。

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通过分析三代铂类药物我们明白,铂类药物是通过交联至肿瘤细胞内DNA链引起DNA复制错误最终导致细胞凋亡。虽说三代药物都适合肺癌患者,但是其实有一类肺癌患者是不能用的,或者说是用了效果也会很差。这就是小细胞肺癌患者DNA修复基因中ERCC1(DNA切除交叉互补组1)基因表达高的患者。

因为ERCC1高表达者修复DNA错配功能强,虽说是优势,但是却反而帮了癌细胞的忙,因而减轻了铂类药物对肿瘤的作用,而且还会有相应的副作用。所以肿瘤患者由于其某种基因表达差异,而导致对同一种药物有不同疗效。

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