干货 | 一文了解非小细胞肺癌常见靶向治疗药物

作者: 医学科学  发布:2019-11-11

靶向治疗因其能精准杀伤癌细胞,而且毒副作用小,已成为肺癌治疗的重要手段。目前国内已有多个肺癌靶向药物上市。那么,这些靶向药物的适应症是什么?有哪些不良反应?效果如何?怎样使用?针对患者及家属的疑问,我们对目前国内已上市的靶向药物进行整理。一、表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI药物对非小细胞肺癌患者来说并不陌生,目前我国已上市的EGFR-TKI药物有易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞、泰瑞沙这五种,并且部分药品已有相应的仿制药获批上市。这些药物主要适用于EGFR突变阳性的NSCLC患者,因此,在EGFR-TKI药物使用之前必须检测EGFR基因突变状态。药品名称适应症不良反应易瑞沙EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗结膜炎、间质性肺病特罗凯EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗间质性肺病、转氨酶升高、睫毛生长异常凯美纳EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗皮疹、腹泻和转氨酶升高吉泰瑞用于既往未接受过EGFR-TKI治疗的、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者肾损伤、QT间期延长泰瑞沙用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗皮肤红疹、指甲变色及腹泻在中国,约50%的NSCLC患者携带EGFR突变,也就是说通过基因检测EGFR,有一半的患者能接受EGFR-TKI治疗。而且目前我国已上市的EGFR-TKI药物囊括了第一到第三代的EGFR-TKI,通过EGFR基因突变监测,给予不同的EGFR-TKI药物可显著延长患者的生存期。二、Met/ALK/ROS1多靶点蛋白激酶抑制剂克唑替尼是Met/ALK/ROS1多靶点蛋白激酶抑制剂典型代表,而且也是目前我国唯一获得CFDA批准上市的该类药物,用于经CFDA批准的检测方法确定的ALK阳性和ROS1阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。由此可见,克唑替尼治疗之前进行ALK基因融合和ROS1基因融合检测至关重要。药品名称适应症不良反应赛可瑞用于ALK阳性或ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗视觉异常、肝毒性、外周神经病变、肺炎、QT间期延长ALK融合基因和ROS1融合基因是非小细胞肺癌中多见的基因变异类型,在NSCLC中的发生率分别为3-11%和2-4%,多发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。三、血管生成抑制剂血管生成在肿瘤生长、增殖和转移的过程中发挥着不可或缺的作用。血管生成抑制剂就是通过抑制如血管内皮生长因子等影响新生血管生成的主要因子从而达到抑制肿瘤的效果。贝伐单抗作为抗VEGF单克隆抗体,针对VEGF和VEGFR的靶向治疗,可有效改善非小细胞肺癌患者化疗后的整体生存期。药品名称适应症不良反应安维汀联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗。头痛、乏力、低热和皮疹等值得一提的是,VEGF在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中均有表达,因此,该靶向药物的临床应用无需进行VEGF检测。四、三类靶向药物,三个检测靶点综上所述,目前国内已上市的肺癌靶向药物可以分为三大类,其中蛋白激酶抑制剂类药物在临床应用中需要结合基因检测进行确诊,检测的项目包含:EGFR基因突变、ALK基因融合和ROS1基因融合。目前这三个基因的检测已有经过严格验证获得监管部门批准上市的检测试剂盒,而且还有三基因联合检测试剂盒获批上市,实现了肺癌靶向治疗的快速诊断,快速治疗。因此,在肺癌患者治疗之前,检测这三个基因的突变状态成了常态。此外,我国药品的上市需要经过国家食品药品监督管理总局的审批,只有经一系列临床研究证实安全、有效的药品才能获批上市。因此,肺癌患者选择靶向药物治疗时,首先通过EGFR、ALK、ROS1三基因联合检测筛选我国已获批上市的药物进行治疗,在已上市药物治疗无效的情况下,再寻求入组合适的临床研究,获取可能的治疗机会

世界卫生组织旗下的国际癌症研究机构以及美国癌症学会针对全球癌症的统计报告已经发布,其中关于癌症的发病以及死亡比例触目惊心。

2017年上半年,美国食品药品监督管理局(FDA)也算落实了总统特朗普的承诺。特朗普在竞选期间的演说中提到要精简FDA的新药批准流程:美国目前有4000种药物正在等待批准,特别希望能加速这一过程。2017年上半年FDA批准了一系列抗癌新药,涵盖了肺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等多个癌种19种药物(CFDA也要加速啊)。在这些获批的药品中,PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)独领风骚,获批适应证最多,同时它也是FDA有史以来首次批准的不区分肿瘤来源的抗癌药品。

特别是在世界癌症发病和死亡数量中排名第一的肺癌。

把肺癌、肝癌、乳腺癌这三种国内发病率高的药物介绍下。

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美国FDA

不论是在世界排名上,还是我国总的癌症发病和死亡病例数量上,肺癌持续高居榜首。而肺癌病例中有约85%的患者为非小细胞肺癌。

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所以针对非小细胞肺癌的药物研发也持续快速的更新迭代,特别是靶向治疗。

肺癌

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4月28日,加速批准Takeda公司的brigatinib(ALUNBRIG片剂)用于ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗。这些患者在克唑替尼治疗期间出现了进展或无法耐受克唑替尼。

在出现靶向治疗之后,治疗效果良好的患者,生存期可能平均延长2~3年,有患者治疗及时,药物耐受效果好,甚至生存期能够达到10年以上。

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因此对于非小细胞肺癌的靶向治疗药物,大家需要更多的认识。

5月10日,加速批准默克公司的PD1抗体派姆单抗(KEYTRUDA)与培美曲塞和卡铂联合应用于转移性NSCLC初治患者的治疗。(无需考虑PD-L1表达)。另外还批准了PD1抗体派姆单抗(KEYTRUDA)针对所有MSI-H(微卫星高不稳定)和dMMR(基因错配修复)的实体肿瘤治疗。世界上第一次不按照病种批准。

先从一张图来总体看一下非小细胞肺癌的常见基因突变以及对应的靶向治疗药物。

澳门新浦京8455com,5月26日,批准诺华公司的色瑞替尼(ZYKADIA)用于ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗。属于ALK的二代靶向药物。

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6月22日,常规批准了诺华公司的达拉非尼(dabrafenib,TAFINLAR)和曲美替尼(trametinib,MEKINIST),联合用于伴BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者的治疗。

接下来我们一起看看非小细胞肺癌几种常用药物。

肝癌

EGFR-TKI

4月27日,扩大了拜耳公司的瑞戈非尼(regorafenib, STIVARGA)的适应证,包括用于索拉非尼(多吉美)治疗过的肝细胞癌患者的治疗。

吉非替尼

乳腺癌

吉非替尼是第一个被用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物,主要对于EGFR基因有敏感突变(如19外显子缺失突变,21外显子L858R点突变等)的肿瘤患者效果好。特别是对亚洲患者,取得了良好的治疗数据,显著延长了生存期。

3月13日,批准诺华公司的CDK4/6抑制剂(ribociclib,KISQALI)与芳香化酶抑制剂联用,作为罹患HR /HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女的以内分泌治疗为基础的初始方案。

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3月31日,批准辉瑞公司的palbociclib用于罹患HR /HER2- 晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女的治疗,palbociclib是与芳香化酶抑制剂联用作为这些患者的以内分泌治疗为基础的初始方案。

厄洛替尼

中国CFDA

厄洛替尼同样作为一代EGFR-TKI,在我国上市的时间和厄洛替尼相差无几,在疗效和安全性上也较为相似,但厄洛替尼相对吉非替尼适用的人群更广,疗效更稳定。

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特别是出现脑转移的患者,厄洛替尼的脑脊液药物浓度、血脑屏障的穿透率相对更高,治疗效果更为明显。

肺癌

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2017.02.21 阿法替尼

埃克替尼

阿法替尼是第二代EGFR抑制剂,今年2月在中国获批上市。适应症:用于表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。

埃克替尼被称为国产易瑞沙,作为我国自主知识产权研发的治疗药物,在疗效上与吉非替尼相当,副作用也相对较小。

2017.03.10 厄洛替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(过去一直只有二线适应症)。

埃克替尼的出现打破了非小细胞肺癌治疗药物只能依靠进口的局面,让国内患者拥有了更多治疗选择。

CFDA批准厄洛替尼适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

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2017.03.24 奥希替尼(AZD9291)

阿法替尼

奥希替尼(AZD9291)是针对非小细胞肺癌EGFR的T790M突变的三代TKI药物,国内的商品名为泰瑞沙,适应症:既往EGFR抑制剂耐药且有T790M突变的非小细胞肺癌。

作为第二代EGFR-TKI,阿法替尼对EGFR敏感突变中的某些少见突变有效,特别是G719X, L861G 和 S768I,但对于其他类型,特别20 外显子插入及原发T790M突变获益较少。

黑色素瘤

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2017.03.22 维罗非尼

奥西替尼(泰瑞莎,AZD9291)

BRAF抑制剂-维罗非尼(Vemurafenib)用于治疗CFDA批准的检测方法确定的BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。

作为第三代EGFR-TKI,奥西替尼的出现让服用一二代药物出现耐药后无药可医的患者再次看到了希望。奥希替尼适用于既往治疗过的EGFR T790M突变阳性转移性非小细胞肺癌,让耐药突变不再是阻挡患者继续生存的阻碍。

胃肠道间质瘤、结直肠癌

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2017.03.24 瑞戈非尼

布格替尼(布吉他滨,AP26113)

口服多激酶抑制剂瑞戈非尼可用于转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤治疗。适应症为:既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者,既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤患者。

布格替尼作为新一代的酪氨酸激酶抑制剂,原本因对ALK阳性转移性非小细胞肺癌有显著的疗效而获得审批上市。

具体药物诊疗信息请关注新加坡泰和国际医院中国转诊办公室 联系方式 010-59575164 或 40000-77672。

后因布格替尼对EGFR也有抑制作用,有临床研究表示,布格替尼与EGFR单抗(西妥昔单抗、帕尼单抗)联用,可能有效抑制对奥西替尼产生耐药性的C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变。

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如果出现奥西替尼耐药的情况,建议首先进行基因检测。

目前中国还没有批准任何一种PD1抗体药物,希望在这方面有更快的发展,赶上国际免疫治疗的新机遇。

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了解到的部分药物价格是:

ALK-TKI

Keytruda 100mg 27200RMB

克唑替尼

泰瑞莎 5.1万/月 全价使用4个月的,可有8个月的慈善计划;再使用3个月,后续评估可以继续使用的免费。

作为针对ALK/Met/ROS的多靶点抑制剂,克唑替尼经批准用于治疗ALK/ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

克唑替尼展现了良好的治疗效果,中位生存期较长。

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色瑞替尼

在应用克唑替尼产生ALK继发性耐药突变后,如果出现ALK扩增,只能使用色瑞替尼。

特别是克唑替尼治疗后出现的疾病进展多为中枢神经系统进展,二、三代ALK-TKI能够更好的穿过血脑屏障,对脑部转移灶有良好的控制作用,可作为克唑替尼之后的二线治疗。

后因良好的效果和脑转移控制冲击一线,现在已被批准可直接一线治疗适用。

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阿来替尼

阿来替尼同样在临床研究中的治疗表现不论从生存期还是颅内控制率方面,都比较令人满意。所以同样可以作为一线治疗使用。

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布格替尼(布吉他滨,AP26113)

布格替尼因针对ALK阳性转移性非小细胞肺癌治疗效果良好而获批上市。

它主要针对的是ALK的继发性耐药突变,它针对的位点相对较多,对于以下位点突变有明确的抑制作用:

F1174C, L1196M, S1206R, E1210K, F1245C,以及G1269S

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但布格替尼对L1198F、S1206C/Y原发耐药。

在临床试验的过程中,接受布格替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者取得了良好的治疗效果。

PD-1和PD-L1

帕博利珠单抗、纳武单抗

帕博利珠单抗2018年7月国内上市,但国内获批的适应症仅有黑色素瘤,还没有非小细胞肺癌。而纳武单抗是国内第一个批准上市的PD-1单抗。

二者在研究中对接受治疗患者的总生存有明显的提高,且安全性较好。可能与自体免疫系统相关,副作用有一定的减少。

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Atezolizumab、Durvalumab

Durvalumab在国外被批准用于治疗无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌。国内暂时还未上市。Durvalumab的无进展生存期能够达到将近17个月。

Atezolizumab2016年被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌。国内同样尚未上市。

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VEGFR和VEGFA

血管生成诱导因子包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFF、VEGFE、VEGFR、PIGF等。

而作为血管内皮细胞生长因子受体 VEGFR分三种,VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞,是VEGF的主要受体。

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安罗替尼(Ramucirumab)

靶点VEGFR,安罗替尼为存在这一靶点的患者提供了治疗新选择,特别是晚期非小细胞肺癌的三线治疗,研究中安罗替尼单药延长生存期效果好。

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贝伐珠单抗、Bevacizumab-awwb

靶点VEGFR2,国内还未上市。贝伐珠单抗可联合多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗。

以上是非小细胞肺癌部分常见靶点和对应的靶向治疗药物,如果需要应用靶向药物进行肺癌治疗,在遵循医嘱的同时,也要对靶点进行辨别。

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