子宫内膜异位症如何治疗?

作者: 医学科学  发布:2019-11-23

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,多项研究均显示,与5年治疗相比,10年SERM类药物治疗可进一步降低复发风险,提高生存率。在乳腺癌患者中多数为激素依赖型,且对内分泌药物敏感,因此,选择性雌激素受体调节剂类药物已成为激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准治疗用药。虽然5~10年的长期内分泌治疗有良好的临床获益,但对乳腺癌患者来说,能否长期服药是重大的挑战。坚持服药对乳腺癌患者预后极为重要,药物依从性的降低显著影响乳腺癌患者预后。临床中导致患者依从性差主要原因包括:药物不良反应、患者年龄、生育因素、是否接受乳房切除术等;其中70%患者是由于不良反应导致停药。SERM类药物可有效减少乳腺癌患者的复发率及死亡率;但作为一种雌激素受体调节剂,他莫昔芬既有抗雌激素样作用,又有弱雌激素样作用,长期服用可能导致多种具有临床意义的不良反应。内分泌治疗的不良反应及处理壹常见不良反应子宫内膜增厚、子宫内膜增生、子宫内膜癌,阴道不规则流血、子宫内膜异位症、子宫腺肌症和子宫肿瘤生长、卵巢囊肿等是SERM类药物常见的妇科不良反应。贰常见不良反应的处理一、子宫内膜增厚的诊断和管理a.子宫内膜增厚的诊断:①检测时机:当月经刚结束时(规律者为月经刚结束2~3d内,周期较长者为月经刚结束5~7d内)进行子宫内膜检查。②检测指标:规律月经者不限定子宫内膜厚度,若绝经后患者或因服药而闭经者,考虑子宫内膜>5mm时,判断为子宫内膜增厚。若判断为子宫内膜增厚,首先应判断是否与SERM类药物相关,如停药3个月后,子宫内膜增厚症状减轻,则考虑该子宫内膜增厚同服用药物相关。b.子宫内膜增厚的管理:服药≤3年.无症状单纯性增厚,可继续服药观察或换用对子宫内膜影响较小的药物,3~6个月随访一次。.子宫内膜增厚伴随子宫内膜癌的高危因素(如:未育、肥胖、吸烟、糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征、初潮过早、绝经延迟等),可继续服药观察或换用对子宫内膜影响较小的药物,3~6个月随访一次,密切监测子宫内膜厚度。若继续用药后子宫内膜仍持续增厚,则推荐使用对子宫内膜影响较小的药物,如托瑞米芬;若超声显示子宫内膜增厚和有其他的阳性发现(如:血管形成增加、子宫内膜不均匀,超声有异常回声,子宫内膜过厚),则建议到妇科进行进一步检查及治疗。.子宫内膜增厚伴随阴道不规则出血等症状,应及时到医院就诊。服药>3年持续性增厚,考虑调整药物,并到妇科进一步检查及治疗。二、卵巢囊肿如发现有卵巢囊肿,需尽早确定囊肿的性质,是生理性的卵巢囊肿或卵巢肿瘤,还是乳腺癌的卵巢转移。.巢囊肿是单房,且其直径<5cm,则可以继续原有方案治疗;囊肿为多房,或直径过大,则要停用原药物,待恢复后再继续用药或换用其他SERM类药物治疗。.治疗期间,囊肿仍不缩小或继续增大(绝经前患者停药后囊肿持续存在且直径>5cm,绝经后患者停药后囊肿持续存在且直径>3cm),或囊肿反复发生,则应进行去势手术治疗。三、血脂异常部分患者服药后可出现血脂升高。.轻度升高者,首先应进行生活方式改变;若为药物引起者,则需停用当前SERM类药物并进行观察。待恢复后可继续原有药物治疗或替换用SERM类药物治疗;.明显升高者,或血脂轻中度升高但伴存动脉粥样硬化性心血管病或危险分层处于高危状态(高血压合并2~3个其他心血管危险因素)时,则需立即停用当前SERM类药物,并给予适当的降脂药物干预。如他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、n-3不饱和脂肪酸。四、药物性肝损伤服药期间应定期复查肝功能,如发现肝功能异常:.重型患者应尽早选用N-乙酰半胱氨酸.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI;.轻一中度肝细胞损伤型和混合型炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等);炎症较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。乳腺癌患者的SERM类药物治疗是一个长期的过程,且不良药物的疗效及安全性会因个体差异而不同。在使用SERM类药物等进行内分泌治疗时,不仅需要医师具有长期随访意识,以及时了解病情变化,包括是否出现复发、是否出现了新的肿瘤、是否出现了治疗的毒副作用和并发症等,同时,还应兼顾患者的教育,通过更广泛的教育提升患者的认知水平,以有效进行患者不良反应管理,从而提高患者依从性,改善预后。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据《中国肿瘤》杂志刊登的数据显示[1]:我国女性乳腺癌近年期间的发病率急剧上升,女性患病率达41.82/10万,死亡率达6.3/10万。近年来,全球女性乳腺癌的发病率和死亡率水平均呈现逐年上升的态势,中国乳腺癌的疾病负担逐年加重,且发病年龄趋于年轻化。

曾经有一个女性朋友问到,如果患有子宫内膜异位症,那么应该怎么办?由于这种疾病是因为子宫内膜组织出现的地方不正确而造成的疾病,因此子宫内膜异位症没有所谓的预防方法,如果一旦得病,那么患者只能及时地寻求医生的帮助,及早进行治疗,通常医学上会使用以下的方法去治疗:

如果您是一位激素受体阳性乳腺癌患者,医生可能会给您开具他莫昔芬。考虑到此类药物使用疗程长达5~10年,请您在用药前仔细阅读本材料。

药物治疗

一、为什么医生要给我处方他莫昔芬?

1.随访观察

1、什么是乳腺癌内分泌治疗?

适用于病变轻微、无症状或症状轻微者,定期进行妇科检查,并配合B超检查,以了解病情的变化。注意观察盆腔有无肿块生长及其生长速度,可3~6个月检查一次。对有症状者可给予阿司匹林或吲哚美辛等药物进行对症治疗;不孕者可促使受孕,分娩后体征及症状可望好转;绝经后子宫内膜异位病灶停止发展,并逐渐消失。

随着科学技术的进步,当前治疗乳腺癌的方法日益多样[3]。

2.激素治疗

乳腺癌患者多数为激素依赖性,对内分泌药物敏感[4]。目前内分泌治疗单用或联合其他方式已被推荐适用于多种情况。它能够减少体内雌激素水平,阻止雌激素与雌激素受体的相互作用从而达到抗肿瘤效果,是激素受体阳性乳腺癌患者的福音:

由于子宫内膜异位症的发病与卵巢分泌的激素有关,因此主要采用能降低体内雌激素水平的激素类药物,以达到闭经及促使异位内膜萎缩的目的,使子宫内膜异位症得以治疗。目前常用的药物治疗方法如下:

目前已上市的乳腺癌内分泌治疗药物有三类,医生会根据您的生理状况和病理结果,为您选择最适合的药物。需要注意的是内分泌治疗对雌激素受体阴性患者不适用。

孕激素疗法暂时缓解症状,并防止病情的继续发展。常用的药物为:炔诺酮、甲地孕酮、安宫黄体酮口服。

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假孕疗法长期服用大量高效孕激素辅以小剂量雌激素防止突破性出血,以造成类似妊娠的人工闭经,称为假孕疗法。临床上常用高效或长效孕酮类药物,如己酸孕酮、安宫黄体酮、甲地孕酮、炔诺酮等,加用一定量的雌激素。该方法的应用,可使异位内膜组织产生蜕膜样变,间质水肿,达到内膜坏死、萎缩而治疗子宫内膜异位症,使症状明显缓解,病灶缩小或者消失,症状缓解率达80%,好转率为20%~40%,但停药后复发率高,且可发生突破性出血,目前应用较少。

注:ER为雌激素受体的缩写

假绝经疗法达那唑为17a-乙炔睾酮衍生物,具有轻度雄激素作用,也有蛋白合成功能,不具有雌激素和孕激素作用,用药后暂时减少卵巢激素的分泌,使子宫内膜萎缩,致短暂绝经,故称为假绝经疗法。有调节下丘脑-垂体-卵巢轴的作用,通过下丘脑抑制排卵前高峰的出现,并能直接作用于子宫内膜雌激素受体,以抑制内膜生长。在用药期间,排卵功能受到抑制,痛经症状迅速消失,治疗结束后30~45d恢复排卵功能,并可提高受孕率,受孕率可达50%。药物的不良反应为体重增加、水肿、乳房缩小及更年期综合征,如头痛、潮热、性欲减退等。由于该药由肝脏代谢,用药期间GPT明显升高,患者常常因此而中途停药,但停药后GPT可转为正常。

2、SERMs如何发挥作用

雄激素治疗一般应用小剂量甲基睾丸素舌下含服,连续用药3~6个月;或者大剂量丙酸睾丸酮治疗,25mg肌内注射,每周2次。以上两药每月总量不可超过300mg。大剂量雄激素治疗,可通过下丘脑-垂体抑制排卵和至闭经;小剂量应用可间接地通过抗雌激素作用或直接作用于子宫内膜、影响局部代谢,使异位内膜软化和退化。个别病人用药后可出现男性化征象。雄激素的应用一般适宜于接近更年期或绝经后的患者。

选择性雌激素受体调节剂是目前全球各肿瘤指南推荐的绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗用药,可阻断乳腺组织内雌激素的生理功能[6]。

孕三烯酮为19去甲睾丸酮的衍生物,具有较强的抗孕激素和抗雌激素作用,抑制垂体FSH及LH分泌,抑制排卵,使体内雌激素水平下降,异位内膜萎缩。用法:2.5mg每周2次,月经周期的第1天开始,连续服药3~6个月。不良反应一般较轻,可耐受。其不良反应为阴道点滴出血,体重增加、潮热等。

举个简单的例子,雌激素是一把“真钥匙”,当它插进锁孔——即与乳腺细胞上的雌激素受体结合时——可启动肿瘤的增殖信号,因此我们需要阻断这一过程来预防或减缓乳腺癌的发生与进展。SERMs是一把与能插进锁孔但不能启动肿瘤增殖这一过程的“假钥匙”,通过占据乳腺细胞上的雌激素受体,骗过“真钥匙”雌激素,使其不能附着在乳腺细胞上,细胞无法接收到肿瘤的增殖信号而发挥作用。

促性腺激素激动剂为人工合成的9肽类化合物,其作用比天然的GnRH强数十倍。用药后,与垂体的特异性受体结合,抑制促性腺激素的分泌,从而导致卵巢分泌的性激素下降,出现暂时性绝经,故在临床上也称为药物性卵巢切除。用药后可使异位病灶萎缩和消失,症状改善。临床上可应用的GnRH-a制剂有多种,有鼻腔喷雾和皮下注射等。其不良反应为由于低雌激素水平所致更年期综合征。

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三苯氧胺为一种非甾体类抗雌激素类药物,为双苯乙烯衍生物,其顺式异构体具有雌激素作用,逆式异构体具有抗雌激素作用。通过与细胞浆中ER竞争性结合,形成TMX-ER复合物,转运至细胞核内长期潴留,复合物最初具有雌激素样作用,但以后由于不能更新产生胞浆ER,而最终表现为抗雌激素作用。可使症状明显缓解,体征也有所改善。其不良反应为轻度潮热、出汗、月经不规则等,停药后症状逐渐消失。但由于其致癌作用的存在,目前基本未用,或应用较少。

目前共有三种SERMs上市——他莫昔芬、雷洛昔芬以及托瑞米芬,其中他莫昔芬上市最早、使用最广,故本文以他莫昔芬来举例说明此类药物的作用。

米非司酮米非司酮是作用于受体水平的抗孕酮药物,能取代体内孕酮,与孕酮受体相结合抑制孕酮活性,继而卵巢黄体溶解,体内孕激素和雌激素水平下降。故长期连续用药可导致闭经,使子宫内膜和异位内膜萎缩。该法的应用目前正在临床试用、观察阶段。

3、他莫昔芬对乳腺癌有什么作用?

手术治疗

自1973年在英国上市以来(中国上市时间为1991年),他莫昔芬已经被用于治疗成千上万激素受体阳性的乳腺癌患者。尽管芳香化酶抑制剂是治疗绝经后妇女乳腺癌的首选药物,但是他莫昔芬对于绝经前妇女及无法服用芳香化酶抑制剂的患者来说,仍然是不错的选择,可延缓乳腺癌的发生与进展[7]。

手术治疗分为三类:保守性手术(保留生育功能的手术)、半保守性手术(保留卵巢功能的手术)、根治性手术。

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保守性手术(保留生育功能的手术) 子宫内膜异位症好发于生育年龄的妇女,对要求生育的年轻患者,在男方生育功能正常的情况下,尤其患者经过药物治疗无效者,可选用保守性手术,在情况允许的情况下,尽量保留卵巢、输卵管及子宫,尽量切除肉眼可见的盆腔病灶,分离粘连,恢复盆腔器官的正常解剖,同时手术时处理好盆腔创面,防止术后粘连,以达到保存生育功能和促进受孕的目的。

二、我该如何服用他莫昔芬?

半保守性手术(保留卵巢功能的手术)对于年龄在45岁以下、无生育要求,或者尽管病人年龄较轻,但由于临床症状严重、病变广泛,无法保留生殖功能,或药物治疗效果不佳者,可行半保守性手术,切除子宫和尽可能切除盆腔内膜异位病灶,保留部分、一侧或双侧正常的卵巢组织,保存病人的卵巢内分泌功能。

1、他莫昔芬的常规用法

根治性外科手术 患者年龄45岁以上,或者尽管病人年龄较轻,不需保留生殖功能者,由于病变广泛,临床症状严重,经药物治疗无效,或者手术中无法切除异位病灶以防复发及手术后复发的病人,可行全宫及双侧卵巢切除术及盆腔子宫内膜异位病灶切除术,以达根治的目的。双侧卵巢切除后,由于失去卵巢内分泌功能的支持,盆腔残留的病灶可逐渐萎缩而达治愈。

他莫昔芬治疗乳腺癌的常规日剂量为20mg/日。近年也有研究,对于小叶原位癌或导管原位癌,小剂量他莫昔芬5mg/日也可以降低乳腺癌发生风险。

药物与手术的配合

2、他莫昔芬的疗程

1.手术前药物治疗

根据大型研究(如ATLAS、ATTOM等)证据,当前美国国立综合癌症网络指南、美国临床肿瘤协会等指南均已建议激素受体阳性早期乳腺癌患者考虑SERMs类药10年治疗方案,分为两个阶段,请在医生的指导下进行:最新被确诊的女性患者在第一次激素治疗中进行5年的他莫昔芬治疗;5年后,依据患者自身的绝经状况确定是否进行第二阶段的5年他莫昔芬治疗。

对于病变严重者,由于病灶可侵入盆腔腹膜、肠管、膀胱、输尿管、子宫直肠陷凹、直肠阴道隔等部位,且与周围组织广泛粘连,手术时难度较大,同时也很难切除病灶,易造成术中大量出血及损伤周围脏器。为了解决上述术中问题,主张手术前应用激素治疗。如果手术前应用孕激素治疗,可使病灶软化,易于分离粘连,可以缩小病灶及用药后脱膜反应可显露小的病灶,增加了手术的活动度,有利于粘连的分解及病灶的切除,减少术中出血,降低手术的难度。可选择手术前用药3~6个月。

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2.手术后的药物治疗

3.如果漏服药,我该怎么办?

保守性手术及半保守性手术后,为了防止手术后的复发,手术后给予3~6个月药物治疗,可使肉眼看不到或者深部无法切除的病灶得以治疗。对于手术后还需生育的患者,也有学者持相反意见,认为手术是治疗子宫内膜异位症最佳的临床手段,术后短期内粘连尚未形成,是受孕的最佳时期,因用激素治疗后恢复排卵至少需要半年时间,从而失去了受孕最佳时期,而不主张术后用药。

请每日规律服药。如果您某次忘记服用了他莫昔芬,但漏服时间不长,应立即补服当日的剂量。如果漏服时间较长,超过12小时才想起,那么只需要继续正常服药即可,无需补服漏服的剂量。

现代医学对这方面的研究也是有一定的技术水平来进行正确的治疗,当然对于这种由于组织生长而导致的疾病,我们没有办法可以保证治疗结束之后不会再次复发,但是对于在生育期的女性朋友来讲,治疗好这种疾病是必须的动作。因此,以上为人们详细地介绍了子宫内膜异位症,希望人们对这种疾病有更加多的认识。

三、服用他莫昔芬期间,我需要注意什么?

他莫昔芬作为一种雌激素受体调节剂,在不同器官和内环境下,既有抗雌激素样作用,又有弱雌激素样作用,在长期服用过程中可能导致一些具有临床意义的不良反应。如果您需要长期服用他莫昔芬,请在医生与药师的指导下监测:

1、妇科相关不良反应

子宫内膜增厚 长期服用他莫昔芬会刺激子宫内膜,可能导致子宫内膜增厚/增生,甚至发生子宫内膜癌。有研究提示:每日应用他莫昔芬20mg的女性,其子宫内膜癌的发病率为1.6/1000人年。因此患者需要监测子宫内膜的厚度,至少每半年或一年检查一次。监测时机:当月经刚结束2~3天内(周期较长者5~7天内)进行子宫内膜检查。根据您的月经规律情况,医生将对您的子宫内膜是否增厚进行判断。如判断为子宫内膜增厚,请与医生进一步商量是否采取其他干预措施。

卵巢囊肿 如您已绝经,并且在常规检查中发现卵巢囊肿,请告知医生。医生会根据卵巢囊肿的大小、性质,来决定下一步的随访计划或治疗方案。

潮热 多数患者在应用SERMs类药物治疗时可能会出现围绝经期症状,主要表现为潮热(发生率41~80%)。2008年一项英国的研究[9]发现进行激素治疗时经历潮热与盗汗的女性更不容易出现乳腺癌复发的现象。

2、其他需要进一步处理的不良反应

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四、服用他莫昔芬进行内分泌治疗期间,我还需要注意什么?

1、妊娠与哺乳

他莫昔芬对胎儿有害。请在服用他莫昔芬期间及服用最后一剂之后的2个月内,采取除避孕药以外的其他有效避孕措施。如您正处于妊娠期,不建议服用他莫昔芬。此外,如您正处于哺乳期,请在他莫昔芬停药3个月后再以母乳喂养宝宝。如您有疑问,请咨询您的医生或药师。

2、与其他药物同服

他莫昔芬发挥疗效前需要被肝脏中的一种叫做CYP2D6的酶激活。有两种情况可以影响机体激活他莫昔芬的能力——CYP2D6酶“天生”异常,或合用了影响CYP2D6酶活性的药物。因此,如果需要合用其他药物,应向医生或药师咨询。

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整个乳腺癌的治疗期间涉及普外科或乳腺外科、病理科、放疗科、放射科、超声科、肿瘤科等多个专业科室,患者朋友们一定要与医生及时沟通,提高用药依从性,规律进行复查哦!

特别声明:本文中提及到的一些药品仅仅是叙述的需要,并不代表作者推荐倾向于使用这些药品,而对于那些未提及的药品,也仅仅是因为限于篇幅不能一一列举。

作者 | 北京大学第三医院药剂科 章迟,李潇潇 北京大学第三医院普通外科 赵红梅

编辑 | 韩艳颖

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